输尿管结石

性早熟


一、性早熟的定义、分类和病因

性早熟的定义是:女孩于8周岁以前,男孩于9周岁以前出现性征,或女孩月经初潮发生在10周岁前。

性早熟按下丘脑-垂体-性腺轴功能是否提前发动分为中枢性(CPP、真性)和外周性(PPP、假性)两类。

其中中枢性性早熟又包括完全性性早熟和不完全性性早熟。

1.中枢性性早熟(CPP)

完全性真性性早熟,由于下丘脑-垂体-性腺轴功能过早启动,GnRH脉冲分泌,患儿除有第二性征的发育外,还有卵巢或睾丸的的发育。性发育的过程和正常青春期发育的顺序一致,只是年龄提前。

不完全性性早熟(变异型青春发育)为中枢性性早熟的变异,包括单纯性乳房早发育单纯性阴毛早现和单纯性早初潮等。

CPP按照病因分类又包括以下情况:

(1)特发性性早熟:未发现器质性病变者为特发性性早熟,占女孩中枢性性早熟的80%-90%;是由于下丘脑对性激素的负反馈的敏感性下降,使促性腺素释放激素过早分泌所致。

(2)继发性性早熟:多为器质性病变,见于中枢神经系统异常包括:如肿瘤或占位性病变;中枢神经系统感染;获得性损伤(外伤、术后、放疗或化疗);先天发育异常(脑积水,视中隔发育不全等);其他疾病如原发性甲状腺功能减低症。男孩性早熟者80%以上是器质性的。

中枢性性早熟的常见原因:①继发于上述的外周性性早熟疾病。②中枢神经系统先天性畸形:如下丘脑错构瘤、蛛网膜囊肿、神经纤维瘤I型、结节性硬化、Chiari’s畸形、脊髓脊膜膨出。③中枢神经系统获得性病变:创伤后、肉芽肿性疾病以及肿瘤:如星形细胞瘤、室管膜瘤、松果体瘤、神经胶质瘤、颅咽管瘤、无性细胞瘤、脑膜瘤。④特发性中枢性性早熟(即找不到一个特定明确的原因)。⑤其他:如基因突变(KISS1、MKRN3等)等等。

2.外周性性早熟

又称假性性早熟。是非受控于下丘脑—垂体—性腺功能所引起的性早熟,有第二性征发育,有性激素水平升高,但下丘脑-垂体-性腺轴不成熟,无性腺的发育。

病因如下:

(1)性腺肿瘤:卵巢颗粒—泡膜细胞瘤、黄体瘤、睾丸间质细胞瘤、畸胎瘤等。

(2)肾上腺疾病:肾上腺肿瘤、先天性肾上腺皮质增生等。

(3)外源性:如含雌激素的药物、食物、化妆品等。

(4)其他疾病:如McCune-Albright综合征

外周性性早熟的常见原因:先天性肾上腺皮质增生症、McCune-Albright综合征、家族性男性限性性早熟、甲状腺功能减低症、分泌性激素的肿瘤、自律性卵巢囊肿、外源性性激素摄入(如误服避孕药)等。

二、临床表现

性早熟以女孩多见,女孩发生特发性性早熟约为男孩的9倍;而男孩性早熟以中枢神经系统异常(如肿瘤)的发生率较高。

女孩表现有乳房发育、小阴唇变大、阴道黏膜细胞的雌激素依赖性改变、子宫、卵巢增大,阴毛出现,月经初潮。男孩表现为睾丸和阴茎增大、阴毛出现,肌肉发达,声音变粗。男女孩均有生长加速,骨成熟加速,导致终身高低于靶身高。在伴有颅内肿瘤等中枢神经系统病变时,可有头痛、呕吐、视力改变或其他神经系统症状、体征,需加以警惕。

三、辅助检查儿童性早熟需要做的检查

1

骨龄

2

肝肾功能、血糖、VitD、皮质醇、促肾上腺皮质激素、甲状腺功能、性激素,促性腺激素释放激素激发试验

3

B超检查乳腺、子宫、卵巢、卵泡大小

4

垂体磁共振(MRI)或CT、双侧肾上腺CT

5

必要时检査甲胎蛋白(AFP)、绒毛膜促性腺激素(HCG)、染色体

为确定中枢性或外周性性早熟需要做性激素测定,凭基础值不能确诊时需进行激发试验。查β-HCG和AFP是诊断分泌HCG生殖细胞瘤的重要线索。做妇科B超检查子宫、卵巢和卵泡大小。

测骨龄是预测成年身高的重要依据。

确诊为中枢性性早熟后需做鞍区核磁,尤其是男孩、6岁以下发病的女孩,性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现者。必要时需做肾上腺或肝、脑、纵隔、性腺的影像学检查以排除肿瘤。

对于确诊为CPP的所有男孩、发病年龄小于6岁的女孩、成熟过程迅速或有其他中枢系统病变者,确诊CPP后要接受头颅CT或MRI检查。

如有明确的外源性性激素摄入史可免除复杂的检查。

临床初筛是基础生殖激素测定:

基础黄体生成素(LH)有筛查意义,

如果LH<0.1IU/L提示无中枢性青春发动,

如果LH>3.1~5.0IU/L可诊断已有中枢性青春发动;

雌激素和睾丸水平升高有辅助诊断意义。

促性腺激素释放激素(GnRH)试验:

GnRH(戈那瑞林)剂量为2.5μg/kg,最大剂量μg,加生理盐水2ml,静脉注射;

或注射用曲普瑞林μg/㎡。

分别于0、30、60、90分钟抽血。

不良反应较少见,可能会有注射部位瘙痒、疼痛或肿胀及全身性或局部性过敏,腹部或胃部不适。

同时,医生要提醒家长,这种试验用GnRH剂量是不会引起孩子性早熟的。

性腺发育的B超检查依据:女孩卵巢容积1mL,并可见多个直径4mm的卵泡;男孩睾丸容积≥4mL。身高增长速度在童年期较平稳的基础上呈现快速增长:女孩可增长6-8cm/年;男孩可增长7-9cm/年。促性腺激素升高至青春期水平。可有骨龄提前,但无诊断特异性。四、用药指征和治疗:不是所有的中枢性性早熟都需要抑制剂治疗。

明确诊断为中枢性性早熟患儿,同时生长潜能明显受损但有剩余生长潜能,即骨龄明显超前而骺端尚未融合者,可进行药物干预。主要适用于如下情况:

(1)女孩8岁前乳房增大、10岁前出现初潮,男孩9岁前睾丸增大,并出现其它第二性征。

(2)骨龄较实际年龄提前至少1年半甚至2年以上,同时女童不大于11.5岁、男童不大于12.5岁。

(3)预测成年期最终身高过低,如女童低于cm、男童低于cm,或者明显低于其遗传靶身高减2个标准差者。

(4)骨龄大于身高年龄,或以骨龄判断的身高低于正常参考值两个标准差者。

(5)促性腺激素释放激素激发试验结果,黄体生成素(LH)的峰值超过卵泡刺激素(FSH)的峰值,即LH/FSH>1。对于乳房早发育的女孩,必须在治疗前观察其发育进展的情况,如果乳房时大时小、骨龄愈合加速不明显,多为不完全性性早熟,不必使用促性腺激素释放激素激动剂进行治疗。但若发展迅速,达到适用指征时才可以考虑用治疗。在治疗前,还需作头颅蝶鞍部位的CT或MRI以排除中枢神经系统肿瘤。

目前性早熟应用主要的干预药物有曲普瑞林和亮丙瑞林。

?曲普瑞林:肌肉注射,应用剂量较小。首剂一般为80~μg/kg,2周后可以加强1次,以后每4周左右1次,剂量60~80μg/kg。

?亮丙瑞林:常采用皮下注射醋酸亮丙瑞林30mg/kg,根据患者症状可增量至90mg/kg。

治疗:

首先要病因治疗(如肿瘤的手术治疗)。

药物治疗方面,GnRHa(曲普瑞林及亮丙瑞林)是主要的药物治疗选择,是目前治疗儿童中枢性性早熟唯一安全、有效、可逆的药物。

GnRHa治疗的目的:

抑制或延缓性发育(阻止女性月经来潮);抑制骨骼成熟,改善成人期最终身高;恢复相应年龄应有的心理行为。

GnRHa治疗的指征:

1.骨龄骨龄≥年龄2岁;女童≤11.5岁,男童≤12.5岁;

2预测成年期身高女童<cm,男童<cm,或低于遗传靶身高减2SD;

3.骨龄/年龄>1,骨龄/身高年龄>1,或以骨龄判断的身高SDS<-2SDS;

4.性发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长>1。

谨慎使用:

有以下情况时改善成年身高的疗效差,应酌情慎用。

1.开始治疗时骨龄女童>11.5岁,男童>12.5岁;

2.遗传靶身高低于正常参考值2个标准差者(-2SDS)。

不宜使用:

有以下情况者单独应用GnRHa治疗对改善成年期身高效果不显著。

1.骨龄女童≥12.5岁,男童≥13.5岁;

2.女童初潮后或男童遗精后1年。

不需使用:

1.慢进展型性早熟;

2.骨龄虽提前但生长速度快,使身高年龄大于骨龄,预测成年期身高不受损。

女性性早熟GnRHa治疗的具体用药方法:

首剂80~μg/kg,最大量3.75mg;其后每4周注射1次;

体重≥30kg者,曲普瑞林每4周肌注3.75mg;已有初潮者,首剂后2周宜强化1次;应注意维持剂量个体化;

对按照以上处理性腺轴功能抑制仍差者,可酌情缩短注射间歇时间或增量。

如果女孩性成熟进展缓慢而对成年身高影响不显著,或骨龄虽提前但身高增长速度也快且预测成年身高不受损,可以不需治疗。

但是青春发育是一个动态的过程,所以对个体指标要动态观察,对暂不需要治疗者需定期复查和评估。

女孩在性早熟治疗中要随访,每3~6个月监测身高及性征发育情况;首剂3~6个月复查GnRH激发试验、LH峰值;首次注射治疗药物后可能发生阴道出血,或已有初潮者又见出血,但如继续注射仍有出血时应认真评估。为改善成年身高,疗程通常至少2年,在骨龄12~12.5岁停药。女孩性早熟的诊治大体流程图:

注意:两种药物应用时剂量需个体化,同时根据性激素水平的变化、骨龄变化、年龄的增长进行适当调整。治疗过程中每2~3个月检查第二性征、测量身高;首剂3个月末复查促性腺激素释放激素激发试验,如LH激发值在青春前期值则表示剂量合适;对女童只需定期复查基础血清雌二醇浓度或阴道涂片(成熟指数),男童则复查血清睾酮基础水平以判断性腺轴功能的抑制状况。每6~12个月复查骨龄1次,女童同时复查子宫、卵巢B超。疗程一般至少需要2年。女童一般维持治疗到10周岁左右,在骨龄12.0~12.5岁时停止治疗;男童一般在骨龄13.5岁时停止治疗。当接受治疗的患儿年龄追赶上骨龄、同时骨龄已达正常青春期启动年龄(>8岁)且预测身高可达到遗传靶身高时可以停止用药,使其性腺轴功能重新启动,同时定期随访。

五、诊断的注意事项

在鉴别诊断中特别要注意的是女孩单纯性乳房发育,很容易误诊,导致治疗扩大化。虽然女孩8岁之前出现性发育才可下性早熟的诊断,但如果单纯女孩以乳房发育为最初发育迹象来诊断性早熟,与男孩以睾丸增大为发育迹象相比,不是很科学。理想的体征对女孩也应该以卵巢发育为最初迹象更合理,因为卵巢发育后性激素才会增加,之后才会有乳房发育。乳房发育距初潮时间不同的人相差很大,有相距4到5年者,有不足一年者,因此不能绝对化。

实际生活中,大约25-50%的正常女孩子,在7-8岁出现的乳房发育现象,称为“青春期前乳房发育”可能更加合适,这部分女孩子,在7-8岁出现的可能是一过性乳房发育(乳房增大,出现乳核,在2-3个月后,乳房又缩小了),或者虽然出现乳房轻度增大,但形态一直不变。这些患者是否需要进行更多的检查或者治疗,需要综合考虑很多方面的因素:(1)大多数的患者,一过性的乳房增大,属于正常的生理现象。如果患者的身高居中,并且阴道分泌物不多,并且父母的身高居中或偏高,那么可以观察,无需检查和治疗;(2)如果乳房短期内明显增大,或者患者身高明显超过同龄人,但患者父母的身材都偏矮,提示患者存在“青春早发育”。过早的青春发育,可能导致骨骺提前关闭,使得将来终身高受损。因此需要做进一步的检查来判断“青春发育的程度”。一般情况下,从乳房刚刚开始发育,到将来月经来潮(青春期结束),平均需要4年时间。因此,性早熟的诊断需要慎重。

排除特殊病因引起的性早熟(肿瘤和其他内分泌系统的问题);

性早熟儿童受体内性激素影响,体格增长过早加速,骨骺融合提前,致使最终的成人身高低于按正常青春期发育的同龄正常儿童的身高;

月经初潮提前;

虽然性征发育提前,但心理、智力水平仍为实际年龄水平,过早的性征出现和生殖器官发育会导致未成熟孩子一定的心理问题。

快进展型青春期

出院医嘱

1.合理膳食,严格控制零食、奶粉摄入,规律运动,保证充足睡眠;

2.不建议GnRHa治疗或GnRHa联合rhGH治疗;

3.密切监测第二性征及身高,每月测量身高并记录,6月后复查骨龄,定期复诊。

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